ML は構造生物学をどのように進歩させるのでしょうか?ハーバード大学の科学者が AI を使用して人間の発達を最小規模で研究

Herausgeber | Kohlblatt
Für den Strukturbiologen Lucas Farnung gibt es keine faszinierendere Frage als die Entwicklung einer einzelnen befruchteten Eizelle zu einem voll funktionsfähigen Menschen. Er arbeitet daran, diesen Prozess auf kleinsten Skalen zu untersuchen: Billionen Atome müssen synchron arbeiten, um diesen Prozess zu erreichen.
„Ich sehe keinen großen Unterschied zwischen dem Lösen eines 5.000-teiligen Puzzles und dem, was wir im Labor machen“, sagte Farnung, Assistenzprofessor für Zellbiologie am Blavatnik Institute der Harvard Medical School. Wir versuchen visuell herauszufinden, was Dieser Prozess sieht aus, und dann können wir uns eine Vorstellung davon machen, wie er funktioniert. Fast alle Zellen im menschlichen Körper enthalten das gleiche genetische Material, aber was passiert mit diesen Zellen während der Entwicklung? ) wird größtenteils durch die Genexpression bestimmt, die bestimmt, welche Gene ein- und ausgeschaltet werden.
Die Genexpression wird durch den Transkriptionsprozess reguliert und die Transkription steht im Mittelpunkt von Farnungs Forschung. Während der Transkription lesen molekulare Maschinen die Anweisungen, die im genetischen Bauplan der DNA enthalten sind, und erzeugen die molekulare RNA, die die Anweisungen ausführt. Andere molekulare Maschinen lesen die RNA und nutzen die Informationen, um Proteine ​​herzustellen, die nahezu jede Aktivität im Körper antreiben.
Farnung untersucht die Struktur und Funktion der molekularen Maschinen, die für die Transkription verantwortlich sind.
In einem Interview mit den Medien sprach Farnung über seine Arbeit und wie maschinelles Lernen die Forschung in diesem Bereich beschleunigt.
F: Was ist die Kernfrage, die Ihre Forschung zu beantworten versucht?
Farnung: Ich sage immer, dass uns die kleinsten logischen Probleme interessieren. Das menschliche Genom ist in fast jeder Zelle vorhanden, und wenn man die DNA, aus der das Genom besteht, strecken würde, wäre es etwa zwei Meter oder sechseinhalb Fuß lang. Doch das zwei Meter lange Molekül muss in den nur wenige Mikrometer großen Zellkern gepfercht werden.
Das ist so, als würde man eine Angelschnur, die sich von Boston nach New Haven, Connecticut (ungefähr 150 Meilen) erstreckt, in einen Fußball stopfen.
Um dies zu erreichen, verdichten unsere Zellen die DNA zu einer Struktur namens Chromatin, aber die genomischen Informationen auf der DNA sind für molekulare Maschinen nicht mehr zugänglich.
Dies führt zu einem Konflikt, da die DNA kompakt genug sein muss, um in den Zellkern zu passen, die molekularen Maschinen jedoch in der Lage sein müssen, auf die genomischen Informationen auf der DNA zuzugreifen.
Uns interessiert insbesondere die Beobachtung, wie eine molekulare Maschine namens RNA-Polymerase II genomische Informationen erfasst und DNA in RNA umwandelt.
F: Welche Techniken verwendet Ihr Team, um molekulare Maschinen zu visualisieren?
Farnung: Unser allgemeiner Ansatz besteht darin, die molekulare Maschinerie aus der Zelle zu isolieren und sie dann mit einem bestimmten Mikroskoptyp oder Röntgenstrahl zu beobachten.
Dazu führen wir genetisches Material, das eine menschliche molekulare Maschine von Interesse codiert, in eine Insekten- oder Bakterienzelle ein, sodass die Zelle die Maschine in großen Mengen herstellt.
Wir verwenden dann Reinigungstechniken, um die Maschinerie von der Zelle zu trennen, damit wir sie einzeln untersuchen können.
Das ist allerdings kompliziert, weil wir uns meist nicht nur für einzelne molekulare Maschinen, die wir auch Proteine ​​nennen, interessieren.
Es gibt Tausende von Proteininteraktionen, die die Transkription regulieren, daher müssen wir diesen Vorgang tausende Male wiederholen, um diese Protein-Protein-Interaktionen zu verstehen.
F: Künstliche Intelligenz dringt allmählich in alle Aspekte der Grundlagenbiologie vor. Hat es Ihre Herangehensweise an die strukturbiologische Forschung verändert?
Farnung: In den letzten dreißig, vierzig Jahren war die Forschung in meinem Fachgebiet ein langwieriger Prozess. Die wissenschaftliche Forschungskarriere eines Doktoranden konzentriert sich vielleicht nur auf die Untersuchung eines oder zweier Proteine, aber das Verständnis der Wechselwirkungen von Proteinen in Zellen erfordert einen Arbeitsaufwand, den Tausende von Studenten möglicherweise nicht bewältigen können.
In den letzten zwei oder drei Jahren haben wir uns jedoch zunehmend mit rechnerischen Methoden beschäftigt, um Proteininteraktionen vorherzusagen. Google DeepMind hat AlphaFold veröffentlicht, ein maschinelles Lernmodell, das die Proteinfaltung vorhersagen kann, was einen großen Durchbruch darstellt. Wichtig ist, dass die Art und Weise, wie sich Proteine ​​falten, ihre Funktion und Wechselwirkungen bestimmt.
Wir nutzen jetzt künstliche Intelligenz, um Zehntausende Protein-Protein-Wechselwirkungen vorherzusagen, von denen viele noch nie zuvor experimentell beschrieben wurden. Tatsächlich finden nicht alle dieser Wechselwirkungen innerhalb der Zelle statt, wir können sie jedoch durch Laborexperimente überprüfen.
Das ist sehr spannend, weil es unsere wissenschaftliche Forschung wirklich beschleunigt. Wenn ich auf meine Doktorarbeit zurückblicke, waren die ersten drei Jahre größtenteils ein Misserfolg – ​​ich konnte keine Protein-Protein-Wechselwirkungen entdecken.
Anhand dieser rechnerischen Vorhersagen kann ein Doktorand oder Postdoktorand in meinem Labor nun sehr zuversichtlich sein, dass die Experimente des Labors zur Validierung von Protein-Protein-Wechselwirkungen erfolgreich sein werden. Ich nenne es eine erweiterte Version der Molekularbiologie – aber legitim –, weil wir jetzt die eigentlichen Fragen, die wir beantworten wollen, viel schneller finden können.
F: Auf welche Weise verändert künstliche Intelligenz Ihren Bereich zusätzlich zu Effizienz und Geschwindigkeit?
Farnung: Eine aufregende Änderung besteht darin, dass wir jetzt jedes Protein im menschlichen Körper unvoreingenommen mit jedem anderen Protein testen können, um zu sehen, ob es wahrscheinlich ist, dass sie interagieren. Werkzeuge für maschinelles Lernen verursachen in unserem Bereich ähnliche Störungen wie Personalcomputer in der Gesellschaft.
私が最初に研究者になったとき、人々は個々のタンパク質の構造を明らかにするために X 線結晶構造解析を使用していました。これは素晴らしい高分解能技術ですが、それには何年もかかります。その後、私の博士課程および博士研究員時代に、クライオ電子顕微鏡法 (略してクライオ EM) が登場しました。この技術により、より大きく、よりダイナミックなタンパク質複合体を高解像度で観察できるようになります。
クライオ電子顕微鏡により、過去 10 年間で生物学の理解が大幅に進歩し、医薬品開発が加速されました。
私は、クライオ電子顕微鏡法によってもたらされた、いわゆる解像度革命に参加できて幸運だと思っています。しかし今、タンパク質予測のための機械学習が第 2 の革命をもたらしているように感じられます。これは私にとって本当に驚くべきことであり、今後どれだけ加速するのか疑問に思っています。
私の推定では、私たちはおそらく 10 年前に比べて現在 5 倍から 10 倍の速度で研究を行っていると思います。今後 10 年間で機械学習が生物学研究の実施方法をどのように変えるかを見るのは興味深いでしょう。
もちろん、これらのツールは慎重に管理する必要がありますが、長い間考えていた質問に対する答えを 10 倍の速さで見つけられることに興奮しています。
Q: 研究室以外に、あなたの研究の下流用途は何ですか?
ファルヌン: 私たちは生物学が人体の中でどのように機能するかを基本的なレベルで理解していますが、基本的な生物学的メカニズムを理解することが、さまざまな病気に対する効果的な治療法の開発に役立つと常に信じています。たとえば、分子機械による DNA クロマチン構造の破壊は、多くのがんの主な原因の 1 つであることが示されています。これらの分子機械の構造が分かれば、がんを引き起こす突然変異を再現するためにいくつかの原子を変更することの影響を理解できるようになり、その時点でそのタンパク質を標的とする薬剤の設計を開始できるようになります。
私たちは、HMS Therapeutics Programs と協力して、前立腺がんにおいて重度に変異しているタンパク質であるクロマチンリモデラーを研究するプロジェクトを立ち上げたところです。私たちは最近このタンパク質の構造を取得し、どの化合物がそれに結合できるかをバーチャルスクリーニングしているところです。
私たちは、このタンパク質を阻害する化合物を設計し、前立腺がんの進行を遅らせることができる実証済みの薬剤に開発できる可能性を期待しています。また、自閉症などの神経発達障害に関連するタンパク質の研究も行っています。タンパク質の構造やタンパク質間相互作用を予測するために使用するツールは、小分子化合物がどのようにタンパク質に結合するかを予測することもできるため、機械学習がここで役に立ちます。
Q: コラボレーションといえば、研究分野や専門分野を越えて取り組むことは、あなたの研究にとってどの程度重要ですか?
ファルヌン: 私の研究にとってコラボレーションは非常に重要です。生物学の分野は非常に複雑になっており、非常に多くの異なる研究分野があるため、すべてを知ることは不可能です。協力することで、さまざまな専門知識を持つ人々を集めて、分子機械がどのようにヒトゲノムにアクセスするかなど、重要な生物学的疑問を研究することができます。
私たちはハーバード大学医学部の他の研究者とさまざまなレベルで協力しています。場合によっては、他の研究室での研究をサポートするために構造上の専門知識を活用します。場合によっては、タンパク質の構造を解明できることもありますが、より広範な細胞環境におけるそのタンパク質の役割を理解するには協力が必要です。また、他の分子生物学手法を使用する研究室とも協力しています。生物学の進歩と理解を促進するには、協力が不可欠です。
関連コンテンツ: https://hms.harvard.edu/news/how-machine-learning-propelling-structural-biology

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