Prédisez efficacement et avec précision le DDI, le modèle explicatif d'IA sur les médicaments de l'Université de Fuzhou et de l'équipe intelligente des médicaments de Yuanxing a été publié dans la sous-journal Nature

Éditeur | Radis Peel

Les interactions médicamenteuses inattendues (DDI) sont un problème important dans la recherche sur les médicaments et leurs applications cliniques, car elles sont très susceptibles de provoquer de graves effets indésirables des médicaments. réaction ou sevrage médicamenteux.

Bien que de nombreux modèles d'apprentissage profond aient obtenu de bons résultats en matière de prédiction du DDI, l'interprétabilité du modèle pour révéler les causes sous-jacentes du DDI n'a pas été largement explorée.

Des chercheurs de l'Université de Fuzhou, du premier hôpital affilié à l'Université de médecine du Fujian et de Yuanxing Intelligent Medicine ont proposé MeTDDI - un cadre d'apprentissage en profondeur avec une auto-attention locale-globale et une attention conjointe pour l'apprentissage basé sur l'intrigue de prédiction DDI du sujet.

Concernant l'interprétabilité, les chercheurs ont mené une évaluation approfondie de 73 médicaments (13 786 DDI), et MeTDDI peut expliquer avec précision les mécanismes structurels de 5 602 DDI impliquant 58 médicaments. De plus, MeTDDI montre le potentiel d’expliquer les mécanismes complexes de DDI et de réduire le risque de DDI.

MeTDDI offre une nouvelle perspective pour explorer les mécanismes DDI, qui faciliteront la découverte de médicaments et la polypharmacie, offrant ainsi des traitements plus sûrs aux patients.

L'étude s'intitulait « Apprentissage de graphiques basés sur des motifs pour la prédiction des interactions médicamenteuses via l'auto-attention locale-globale » et a été publiée dans « Nature Machine Intelligence » le 27 août 2024.

En raison du vieillissement et de la multimorbidité, les associations médicamenteuses ou polypharmacie sont largement utilisées et peuvent avoir des conséquences sur la santé publique et l'économie. Malgré les avantages thérapeutiques de la polypharmacie, il existe un risque d'interactions médicamenteuses (DDI) involontaires, qui peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire l'arrêt du traitement.
Ainsi, prédire à l’avance les DDI apportera d’énormes avantages à la recherche sur les médicaments et aux milieux cliniques, améliorant ainsi la sécurité des médicaments et protégeant la santé des patients. L'évaluation du DDI au moyen d'expériences in vitro et in vivo est utile mais est coûteuse, longue et laborieuse, ce qui entrave le caractère pratique du dépistage du DDI à grande échelle.
Aujourd'hui, les modèles d'apprentissage profond sont apparus comme une alternative prometteuse pour la prédiction DDI précise à haut débit ainsi que pour l'explication des causes profondes.
Dans la dernière étude, l'équipe de recherche de l'Université de Fuzhou, du premier hôpital affilié à l'Université de médecine du Fujian et de Yuanxing Intelligent Medicine s'est concentrée sur la prédiction des interactions médicamenteuses médiées par le métabolisme (MMDDI) et a proposé un apprentissage basé sur la structure moléculaire profonde. cadre MeTDDI pour prédire MMDDI.
Cette méthode est principalement utilisée pour résoudre trois défis dans la prédiction du DDI : (1) apprendre les interactions sous-structurelles intra- et intermoléculaires, (2) prédire le métabolisme des médicaments lié au DDI, (3) fournir et évaluer largement l'interprétabilité du modèle.

Illustration : Présentation de l'architecture MeTDDI. (Source : article)

Bénéficiant de l'auto-attention locale-globale et des structures d'attention conjointe, MeTDDI peut apprendre efficacement les interactions de sous-structures intra- et intermoléculaires au sein/entre des graphiques basés sur des motifs, effectuant ainsi un raisonnement DDI.

Les résultats de l'évaluation montrent qu'il atteint des performances compétitives par rapport aux références dans les tâches de classification et de régression. MeTDDI peut également identifier avec précision le rôle mécaniste d'un médicament (auteur ou victime) dans le DDI et quantifier l'impact de l'auteur sur la pharmacocinétique de la victime, ce qui est très bénéfique à la fois pour la recherche sur les médicaments et les applications cliniques.

Illustration : Comparaison des performances des modèles dans la prédiction des valeurs de l'AUC FC. (Source : article)

Concernant l'interprétabilité du modèle, MeTDDI démontre la capacité à identifier les sous-structures mécanistiques clés pertinentes pour le DDI.

Premièrement, les sous-structures clés visualisées par MeTDDI correspondent à peu près à celles rapportées dans la littérature à partir de l'analyse de 73 composés représentatifs (avec 13 786 paires DDI).

Illustration : L'analyse d'interprétabilité de MeTDDI est utilisée pour expliquer le mécanisme DDI. (Source : article)

Deuxièmement, les chercheurs ont évalué l'interprétabilité du modèle MeTDDI et de deux modèles de pointe, à savoir CIGIN et CGIB. Les résultats montrent que MeTDDI présente également d’excellentes performances en termes d’interprétabilité du modèle.

De plus, MeTDDI peut mettre en évidence les sites métaboliques de produits chimiques associés à l'inhibition enzymatique.

Avantages du MeTDDI

Les méthodes traditionnelles n'expliquent le mécanisme du DDI qu'en testant l'inhibition de l'enzyme métabolique de l'agresseur in vitro, sans prendre pleinement en compte la victime. Ceci est problématique car la puissance de l'inhibition enzymatique par l'agresseur peut varier en fonction de l'identité chimique de la victime.

La victime peut modifier le modèle de liaison ou d'interaction des agresseurs avec les enzymes métaboliques (en particulier le CYP), ce qui entraîne divers mécanismes d'inhibition enzymatique. Cela peut expliquer pourquoi certains produits chimiques, tels que l'éthinylestradiol et le gestodène, qui sont de puissants inhibiteurs des enzymes métaboliques lorsqu'ils sont utilisés seuls in vitro, sont moins efficaces lorsqu'ils sont associés à leurs victimes. Cela peut expliquer pourquoi seules deux réactions ont été observées dans l'étude avec l'éthinylestradiol, qui serait un mécanisme d'inactivation du CYP3A4 in vitro.

De plus, des études de cas sur la paroxétine et l'itraconazole montrent que le MeTDDI prédit correctement les changements de motifs dans les produits chimiques et correspond aux résultats des expériences biologiques, démontrant ainsi son potentiel pour aider les chercheurs à modifier la structure des médicaments pour atténuer les risques liés au MMDDI.

En résumé, MeTDDI améliore les capacités de prédiction du DDI et offre une nouvelle perspective pour comprendre et explorer les mécanismes du DDI, ce qui facilitera le développement de médicaments et la polypharmacie, offrant ainsi des traitements plus sûrs aux patients.

Illustration : Deux études de cas d'atténuation du DDI à l'aide de MeTDDI. (Source : article) Orientations d'amélioration de MeTDDI
MeTDDI présente de nombreux avantages, mais en même temps, il présente également certaines limites.
Premièrement, une prévision précise est un défi dans des scénarios difficiles. Cela peut provenir de la diversité et de la complexité des mécanismes de DDI et des limites liées à la seule dépendance à la structure des médicaments.
Étant donné que le MMDDI nécessite que les deux médicaments interagissent sur les mêmes enzymes métaboliques, les caractéristiques des enzymes peuvent être intégrées au modèle pour un meilleur apprentissage. Cependant, certaines enzymes métaboliques (telles que le CYP) présentent une flexibilité extraordinaire dans les sites d'interaction médicament-enzyme. La modélisation des caractéristiques des enzymes reste donc un défi.
Deuxièmement, l'ensemble de données formé sur MeTDDI est basé sur les étiquettes des médicaments de la FDA, qui sont des observations statistiques de la population et peuvent ne pas refléter les caractéristiques de chaque patient. Par conséquent, lorsqu’elles sont disponibles, les données individuelles des patients doivent être prises en compte afin de développer des modèles et de faire des prédictions plus précises à l’avenir. Troisièmement, MeTDDI peut avoir des difficultés à prédire les interactions de plus de deux médicaments simultanément.
Cependant, la pratique générale pour garantir la polypharmacie consiste à rechercher des DDI par paire entre toutes les paires de médicaments possibles ; MeTDDI peut être directement déployé pour prédire les DDI entre plusieurs médicaments en énumérant toutes les paires de médicaments.
Enfin, pour les sous-structures nouvellement découvertes sous-jacentes au DDI, des techniques alternatives telles que l'amarrage moléculaire peuvent être utilisées comme approches complémentaires pour améliorer la crédibilité des capacités de visualisation MeTDDI. Et, selon les chercheurs, l’amarrage moléculaire est un outil complémentaire précieux au MeTDDI.
Lien papier : https://www.nature.com/articles/s42256-024-00888-6

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