'Résurrection' d'anciennes molécules biologiques, l'IA résout la résistance aux antibiotiques, deux articles publiés par les équipes collaboratives de l'Université Fudan et de l'Université Penn ont été publiés dans les sous-revues Cell et Nature

Éditeur | Radis Skin

Les infections résistantes aux antibiotiques provoquent environ 1,27 millions de décès dans le monde chaque année, d'où l'urgence de prendre des mesures. sont nécessaires pour lutter contre la résistance aux antibiotiques.

Cesar de la Fuente, professeur adjoint présidentiel à l'Université de Pennsylvanie, a déclaré : "Même si vous vous sentez mieux, assurez-vous de suivre votre traitement antibiotique. C'est un mantra médical que beaucoup de gens ont entendu mais souvent ignoré."

Il a expliqué que cette déclaration est cruciale et que son non-respect peut affecter l'efficacité de l'utilisation des antibiotiques. "Au cours des dernières décennies, cela a conduit à une augmentation des bactéries résistantes aux médicaments, une crise sanitaire mondiale croissante qui tue environ 4,95 millions de personnes chaque année et peut même rendre mortelles les infections courantes.

De la Fuente et des chercheurs de l'Université de Fudan et de l'Université de Fudan." l'Université de Pennsylvanie Une équipe interdisciplinaire de chercheurs s'efforce de résoudre le problème de la résistance aux antibiotiques.

Dans leurs dernières recherches, ils ont développé un outil d'intelligence artificielle pour exploiter des données biologiques vastes et largement inexploitées - plus de 10 millions de molécules d'organismes modernes et disparus - afin de découvrir de nouveaux candidats médicaments antibiotiques.

L'étude s'intitulait « Découverte d'antibiotiques activée par l'apprentissage profond grâce à la désextinction moléculaire » et a été publiée dans « Nature Biomedical Engineering » le 11 juin 2024.

"En utilisant les méthodes traditionnelles, il faut environ six ans pour développer de nouveaux candidats médicaments précliniques pour traiter les infections , ce processus est très laborieux et coûteux », a déclaré De la Fuente.

"Notre approche d'apprentissage profond peut réduire considérablement les délais et les coûts, car nous avons identifié des milliers de candidats médicaments en quelques heures seulement, dont beaucoup ont un potentiel préclinique dans nos modèles animaux. Les tests ont été effectués, marquant le début d'une nouvelle ère de la découverte des antibiotiques.

Les dernières découvertes s'appuient sur les méthodes sur lesquelles De la Fuente travaille depuis son arrivée à Penn en 2019. L'équipe a posé une question fondamentale : les machines peuvent-elles être utilisées pour accélérer la découverte d'antibiotiques en exploitant les informations biologiques mondiales ?

L'idée, explique-t-il, repose sur l'idée que la biologie, à son niveau le plus élémentaire, est une source d'informations qui peut théoriquement être explorée à l'aide de l'intelligence artificielle pour trouver de nouvelles molécules utiles.

L'équipe a d'abord appliqué des algorithmes simples pour extraire des protéines individuelles afin de trouver de petites molécules antibiotiques cachées dans leurs séquences d'acides aminés. À mesure que la puissance de calcul s’améliorait, De la Fuente réalisa qu’il était possible de passer de l’extraction de protéines individuelles à l’exploitation de protéomes entiers.

Il a déclaré qu’ils étaient capables d’exploiter « l’intégralité du protéome, toutes les protéines codées dans le génome d’un organisme, ce qui nous a conduit à la découverte de milliers de nouvelles molécules antibactériennes dans le protéome humain et plus tard chez les Néandertaliens et des milliers de nouvelles molécules antibactériennes ont été découvertes. découverts dans les protéomes d'anciens grands singes tels que les Dénisoviens

"Nous nous sommes ensuite mis au défi de déterrer tous les organismes éteints connus de la science", a-t-il déclaré.

Technologie "Résurrection Moléculaire"

L'équipe de De la Fuente a développé la technologie dite de "Résurrection Moléculaire", qui ressuscite des molécules anciennes éteintes avec des effets thérapeutiques potentiels, et a ainsi découvert des traitements dans les génomes d'organismes anciens moléculaires. Ils pensent que bon nombre des molécules qu’ils ont découvertes pourraient avoir joué un rôle dans l’immunité de l’hôte tout au long de l’évolution.

L'étude s'intitulait « Découverte de peptides antimicrobiens dans le microbiome global grâce à l'apprentissage automatique » et a été publiée dans « Cell » le 5 juin 2024.

Dans cette étude de "Cell", les chercheurs ont proposé une méthode basée sur l'apprentissage automatique pour prédire les antimicrobiens peptides (AMP) dans le microbiome mondial et a exploité un ensemble de données massif de 63 410 métagénomes et 87 920 génomes procaryotes provenant d'habitats environnementaux et associés à l'hôte pour créer AMPSphere, une collection de 863 498 catalogues non complets de peptides redondants avec peu de correspondances avec les bases de données existantes.

AMPSphere donne un aperçu des origines évolutives des peptides, notamment par la duplication ou la troncature génétique de séquences plus longues, où les chercheurs ont observé que la production d'AMP varie selon l'habitat.

Pour tester les prédictions, les chercheurs ont synthétisé 100 AMP et testé leurs effets sur des agents pathogènes résistants aux médicaments cliniquement pertinents et sur des bactéries commensales intestinales humaines in vitro et in vivo.

Au total, 79 peptides sont actifs, dont 63 ciblent les agents pathogènes. Ces AMP réactifs présentent une activité antimicrobienne en perturbant les membranes bactériennes. Au total, cette approche a identifié près d’un million de séquences AMP procaryotes, une ressource ouverte pour la découverte d’antibiotiques.

Désextinction des peptides antibiotiques

Dans une étude publiée dans Nature Biomedical Engineering, des chercheurs montrent que l'apprentissage profond peut être utilisé pour exploiter les protéomes de tous les organismes éteints disponibles afin de découvrir des peptides antibiotiques.

L'équipe De la Fuente a formé une combinaison de modèles d'apprentissage profond composé d'un encodeur de séquence peptidique et d'un réseau neuronal, appelé Antibiotic Peptide De-Extinction (APEX), pour prédire l'activité antimicrobienne et l'a utilisé pour extraire 10 311 899 peptides.

Marcelo Der Torossian Torres, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de De la Fuente, a déclaré que lorsque l'équipe a construit APEX, elle a d'abord créé un « ensemble de données hautement standardisées pour l'entraîner, qui manquait dans la littérature... C'était surprenant, En raison du grand nombre d'ensembles de données, les chercheurs utiliseront plusieurs ensembles de données, en supposant que tous les échantillons soient collectés de manière très systématique et cohérente, ce qui n'est pas toujours le cas. "

L'APEX en profite également, a-t-il déclaré. "Probablement le plus grand ensemble de données de ce type" a été utilisé comme contrôle pour l'expérience. Cela permet aux chercheurs de déterminer les performances de leurs modèles par rapport aux connaissances existantes et de valider le caractère unique et la validité des séquences d'antibiotiques découvertes par APEX.

"Ce n'est qu'avec des ensembles de données de haute qualité que l'intelligence artificielle peut réussir dans un domaine complexe et désordonné comme la biologie." De la Fuente a déclaré : "Nous l'avons réalisé il y a de nombreuses années et avons travaillé dur pour créer des données pouvant être utilisées pour la formation." Ensemble de données pour notre algorithme. "APEX utilise une combinaison de réseaux neuronaux récurrents et de réseaux d'attention pour effectuer deux tâches clés, à savoir l'identification de peptides cryptés, qui sont des protéines dotées de propriétés antimicrobiennes", a déclaré Fangping Wan, chercheur postdoctoral au laboratoire de De la Fuente. .

« Les réseaux de neurones récurrents sont très efficaces pour traiter des séquences, telles que les protéines, car ils peuvent traiter des données indépendantes et ordonnées. » Wan a déclaré : « Et les réseaux d'attention peuvent améliorer la capacité du réseau à localiser des parties spécifiques de la structure protéique qui peuvent être détectées. être liée aux capacités antibactériennes. "

Les modèles ont prédit 37 176 séquences ayant une activité antibactérienne à large spectre, dont 11 035 n'ont pas été trouvées dans les organismes existants.

Ils ont également synthétisé 69 peptides et confirmé expérimentalement leur activité contre les agents pathogènes bactériens. La plupart des peptides tuent les bactéries en dépolarisant leur membrane cytoplasmique, contrairement aux peptides antimicrobiens connus, qui ont tendance à cibler la membrane externe.

Il convient de noter que certains des composés du plomb (y compris la mammouthin-2 des mammouths, la pixin-2 des éléphants aux défenses droites, l'hydrodamine-1 des lamantins anciens, la carnosine des paresseux géants-2 et la macrocérocine-1 du géant éteint) wapiti) a montré une activité anti-infectieuse chez des souris présentant des abcès cutanés ou des infections de la cuisse.

Il s’agit d’une étape cruciale car elle rapproche ces candidats médicaments des essais cliniques potentiels et d’une éventuelle utilisation thérapeutique.

De plus, la plupart des peptides anciens ont un nouveau mécanisme d’action en dépolarisant les membranes cellulaires bactériennes. Cette méthode de ciblage unique suggère un nouveau modèle de contrôle des maladies infectieuses.

Dans l’ensemble, les travaux informatiques effectués par le laboratoire De la Fuente au cours des cinq dernières années ont considérablement accéléré la capacité de découvrir de nouveaux antibiotiques. Ce qui demandait auparavant des années de travail acharné avec les méthodes traditionnelles peut désormais être réalisé en quelques heures seulement grâce à l’IA.

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