登Science，药物亲和力增加37倍，AI对蛋白、抗体复合物进行无监督优化

蛋白质参与了细胞组成、肌肉收缩、消化食物、识别病毒等众多生物学功能。

为了设计出更好的蛋白质（包括抗体），科学家经常在不同位置反复变异氨基酸（按一定顺序排列组成蛋白质的单位），直到使蛋白质获得所需要的功能。

但氨基酸序列的数量比世界上的沙粒还要多，因此找到最佳蛋白质，进而找到最佳潜在药物，通常难度巨大。当面临这一挑战时，科学家通常会花费数百万美元，并在微型化、简化版的生物系统中进行测试。

「这需要大量的猜测和验证。」斯坦福大学（Stanford University）化学工程助理教授兼 Arc 研究所创新研究员 Brian L. Hie 说，「许多智能算法的目标是消除其中的猜测。」

斯坦福大学的科学家开发了一种基于机器学习的新方法，可以更快、更准确地预测导致更好抗体药物的分子变化。研究人员将蛋白质骨架的 3D 结构与基于氨基酸序列的大型语言模型相结合，能够在几分钟内找到罕见且理想的突变。

该研究以「Unsupervised evolution of protein and antibody complexes with a structure-informed language model」为题，于 2024 年 7 月 4 日发布在《Science》。

仅基于序列信息进行训练的大型语言模型可以学习蛋白质设计的高级原理。然而，除了序列之外，蛋白质的三维结构还决定了它们的具体功能、活性和可进化性。

针对抗体工程问题，斯坦福大学的研究人员应用结构信息蛋白质语言模型，来预测受已知抗体或抗体-抗原复合物结构约束的高适应度序列。

研究表明，增强蛋白质结构主干坐标的通用蛋白质语言模型可以指导不同蛋白质的进化，而无需对单个功能任务进行建模。

1. 结构引导范式：

   • 不模拟明确的蛋白质功能或适应性定义。
   • 关注保留蛋白质主链折叠的区域，间接探索适应度景观。
   • 假设高序列似然范围内的进化是高适应度变体的有效先验。

2. 广泛应用：

   • 可间接研究不同环境中蛋白质的适应度景观，如酶催化、抗生素耐药性和化疗耐药性。

3. 蛋白质复合物设计：

   • 仅对单链结构训练的 ESM-IF1 可扩展到设计蛋白质复合物。
   • 表明结构信息语言模型能隐式学习结合特征并推广到多聚蛋白质。

4. 人类抗体进化：

   • 该方法对人类抗体的进化特别有价值，可用于治疗多种疾病。
   • 抗体通过结合靶抗原来提供保护。

5. 替代大量数据：

   • 结构可以替代大量数据，计算机仍能学习。
   • 更多抗体有优化机会。

6. 定向进化：

   • 该方法用于实验性地指导多种蛋白质的定向进化活动。
   • 生成功能活性优于野生型蛋白质的设计。
   • 不需要分析标记的适应度数据或特定任务的模型监督。

     

     图示：利用结构信息语言模型进化抗体可提高中和效力和弹性。（来源：论文）

通过这种方法，该团队筛选了约 30 种用于治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染的两种治疗性临床抗体的变体。同时，研究人员对 BQ.1.1 和 XBB.1.5 抗体逃逸病毒变体的中和作用分别提高了 25 倍，亲和力提高了 37 倍。

总之，这一工具将有助于快速应对新出现或正在发展的疾病。它还降低了制造更有效药物的门槛。更强的药物意味着需要更低的剂量，这意味着给定的剂量可以使更多的患者受益。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk8946

相关报道：https://phys.org/news/2024-07-ai-approach-optimizes-antibody-drugs.html

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