藥物發現是一個複雜的、多步驟的過程，涉及許多化學和生物學子學科的交叉領域。人類藥物化學家憑藉他們多年累積的專業知識在這個過程中扮演著重要的角色
那麼，人工智慧（AI）能否擔任藥物化學家在藥物發現中扮演的角色呢？答案或許是肯定的。
日前，來自諾華生物醫學研究所（NIBR）和微軟研究院科學智能中心（AI4Science）的研究團隊，共同提出了一個機器學習模型，該模型能部分重現職業化學家在工作中累積的集體知識，這類知識通常被稱為「化學直覺」。
研究小組認為，此方法可作為分子建模的補充，以提高未來藥物研發的效率
該研究論文題為“通過偏好機器學習提取藥物化學直覺”，已在《自然》子刊《自然通訊》上發表
機器學習重現藥物化學家專業知識
在藥物發現的「先導化合物優化」階段，不論是濕實驗室還是計算方面的藥物化學家，都扮演著至關重要的角色，因為他們通常被要求確定哪些化合物需要合成和在後續優化輪次中進行評估。
為了做到這一點，藥物化學家通常會審查包括活性、ADMET2 或標靶結構資訊等化合物屬性在內的數據。因此，一個專案的成功不僅依賴於產生的實驗數據的質量，而且還依賴從事藥物化學工作團隊決策的穩健性和合理性。
藥物化學家之所以能夠更有效率地做出決策，是因為他們常常藉助專業知識對早期藥物發現的不同迭代中的成功因素具有直觀的了解。
雖然之前曾嘗試過使用基於規則的方法或簡單的化學資訊學可行性評分來形式化這種知識，但要捕捉到藥物化學家評分中所涉及的微妙和複雜性依然是一個根本性的挑戰
為了實現這一目標，該研究旨在將專業知識轉化為機器學習模型的一部分。這種模型可以用作輔助工具，像其他已經在該行業中報道的推薦系統一樣，在先導化合物優化或藥物發現的其他環節中進行決策過程的部署
考慮到藥物化學目前主要依賴人工工作，不可避免地受到主觀偏見的影響。一些研究已經報告了藥物化學家之間以及藥物化學家內部評分的一致性較低。 而在本研究中，研究人員希望透過借鏡多人遊戲中的策略來解決一些問題。
他們將一組分子排名的任務視為一種偏好學習問題，然後使用簡單的神經網路來模擬個體的偏好
圖｜研究主要思路的整體示意圖（資料來源：該論文）
具體來講，如上圖所示，分子被視為競技比賽中的參與者，其中一方獲勝的機率由化學家提供的回饋決定。為此，藥物化學家要在 Web 應用程式上回答預先指定的問題提示，並選擇兩種分子中的一種。在此過程中，共有 35 名諾華藥物化學家參與，最終共收集 5000 多個註釋。
這些回饋催生了一種隱式得分模型，其中採用了具有兩個獨立神經網路結構的模型。每個分支都有固定的權重，並使用常見的化學資訊學描述子對分子進行特徵化處理。在訓練期間，該模型的參數透過二元交叉熵損失（BCE損失）進行最佳化，該損失取決於分子對的潛在得分差和化學家提供的回饋
一旦訓練完成，可以推斷出任何任意分子的得分，然後可以將其用於下游化學資訊學任務。
此外，模型還能更準確地判斷不同藥物之間的相似性。研究中提出的學習評分函數比傳統的藥物相似性評估指標（QED）更精準
值得注意的是，為了促進研究的可重複性和該領域的進一步發展，研究人員還提供了一個名為「MolSkill」的軟體包，其中包含了該模型和匿名響應數據。
機器學習在藥物化學領域存在的問題與應用
#然而，儘管該模型可以重現藥物化學家在工作中累積的知識，但也存在一些限制。 首先，為捕捉化學直覺，資料收集過程中所提出的問題一直都很模糊。
另外，雖然提出的研究設計導致與先前的研究相比參與者之間的一致性更高，但成對比較方法也並不是完美的。
此外，"Flatland謬論"導致人類往往傾向於將高維問題簡化為一小組可以認知追蹤的變量，而這種簡化可能會受到每個藥物化學家個人特徵的影響
然而，研究團隊表示，本研究提出的模型不僅限於目前研究的應用範圍。 具體來說，討論的框架可以擴展到藥物發現領域的其他可量化但卻昂貴的可觀測值。此外，它可以為化學空間中尚未被探索的領域提供見解。
考慮到這一點，研究團隊相信可以透過人工生成的訓練數據，讓一些流行的基於規則的過濾器（Filter）進行學習，從而構建類似的架構。這種模型可以克服在進行推斷之前必須手動過濾化合物的主要限制
同樣的方法也可以用於優先考慮合成化學庫中的組合生成化合物評分，在這些化合物中，由於其天然新穎性難以使用現有的規則方法進行篩選
另一個需要重新表達的內容是：在前瞻性的、面向特定靶點的首要優化場景中，需要綜合考慮多個來源資訊（如生物學特性、ADMET 等），以檢驗該研究框架的實用性
研究團隊在論文中寫道：「機器學習方法可以設計成千上萬個化合物，高通量篩選等技術可以在藥物發現過程的早期階段突出顯示大量的候選化合物。本次提出的評分方法正被用於隱式地整合化學家的直覺，而無需手動檢查即可對化合物進行篩選。期望這種應用將在未來幾年內加速方法的採用和信任的提升。」
以上是AI藥物研究員躋身Nature子刊：運用專業知識加速藥物研發的詳細內容。更多資訊請關注PHP中文網其他相關文章！
