30 kali lebih tinggi daripada kaedah tradisional, model pembelajaran mendalam Transformer pasukan Akademi Sains China meramalkan tapak interaksi gula-protein

Sakarida adalah bahan organik yang paling banyak di alam semula jadi dan penting untuk kehidupan. Memahami bagaimana karbohidrat mengawal protein semasa proses fisiologi dan patologi boleh memberi peluang untuk menangani soalan biologi utama dan membangunkan rawatan baharu.

Walau bagaimanapun, kepelbagaian dan kerumitan molekul gula menimbulkan cabaran untuk mengenal pasti tapak pengikatan dan interaksi gula-protein secara eksperimen.

Di sini, pasukan dari Akademi Sains China membangunkan DeepGlycanSite, model pembelajaran mendalam yang mampu meramalkan tapak pengikat gula dengan tepat pada struktur protein tertentu.

DeepGlycanSite menyepadukan ciri geometri dan evolusi protein ke dalam rangkaian neural graf setara dalam dengan seni bina Transformer Prestasinya dengan ketara mengatasi kaedah termaju sebelumnya dan boleh meramalkan tapak pengikatan pelbagai molekul gula dengan berkesan.

Digabungkan dengan kajian mutagenesis, DeepGlycanSite mendedahkan tapak pengecaman guanosin-5'-bifosfat reseptor bergandingan protein G yang penting.

Penemuan ini menunjukkan nilai DeepGlycanSite untuk ramalan tapak pengikat gula dan boleh memberikan cerapan tentang mekanisme molekul di sebalik pengawalan gula bagi protein yang mempunyai kepentingan terapeutik.

Kajian itu bertajuk "Ramalan tapak pengikat karbohidrat yang sangat tepat dengan DeepGlycanSite" dan diterbitkan dalam "Nature Communications" pada 17 Jun 2024.

Gula terdapat di mana-mana pada permukaan sel semua organisma Mereka berinteraksi dengan pelbagai keluarga protein seperti lektin, antibodi, enzim dan pengangkut untuk mengawal proses biologi utama seperti tindak balas imun, pembezaan sel dan perkembangan saraf. Memahami mekanisme interaksi antara karbohidrat dan protein adalah asas untuk membangunkan ubat karbohidrat.

Walau bagaimanapun, kepelbagaian dan kerumitan struktur karbohidrat, terutamanya kebolehubahan tapak pengikatannya dengan protein, menimbulkan cabaran kepada pemerolehan data eksperimen dan reka bentuk ubat.

Ilustrasi: Kerumitan molekul gula dan kepelbagaian tapak pengikatan gula. (Sumber: kertas)

Pada masa lalu, kaedah ramalan tapak pengikatan tradisional tidak sesuai untuk molekul gula dengan struktur kompleks dan perubahan besar dalam saiz. Ini, digabungkan dengan kekurangan data struktur kompleks gula-protein resolusi tinggi, mengehadkan prestasi model ramalan.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, dengan perkembangan pesat Bank Data Protein (PDB) dan sumber glikomik terbuka, komuniti akademik telah mengumpul data struktur lebih daripada 19,000 kompleks sedemikian. Peningkatan dalam data berkualiti tinggi ini memungkinkan untuk menggunakan teknologi AI untuk membangunkan model ramalan tapak pengikat gula yang tepat, yang dijangka akan mempercepatkan proses penemuan dan pengoptimuman ubat gula.

Dalam penyelidikan terkini, pasukan Akademi Sains China memperkenalkan DeepGlycanSite, model rangkaian neural graf setara dalam (EGNN) yang boleh meramalkan tapak pengikat gula dengan struktur protein sasaran dengan tepat.

Ilustrasi: Gambaran keseluruhan DeepGlycanSite. (Sumber: Kertas)

Pasukan memanfaatkan ciri geometri, seperti orientasi dan jarak di dalam dan di antara sisa, serta maklumat evolusi untuk mempersembahkan protein sebagai perwakilan grafik tahap sisa dalam DeepGlycanSite. Digabungkan dengan blok Transformer dengan mekanisme perhatian diri untuk meningkatkan pengekstrakan ciri dan penemuan hubungan yang kompleks.

Penyelidik membandingkan DeepGlycanSite dengan kaedah pengiraan terkini pada set ujian bebas yang melibatkan lebih daripada seratus protein pengikat gula yang unik.

Hasilnya menunjukkan bahawa purata pekali korelasi Matthews (MCC) DeepGlycanSite (0.625) adalah lebih daripada 30 kali ganda daripada StackCBPred (0.018), dan jauh melebihi kaedah ramalan berasaskan jujukan yang lain.

Kaedah tapak pengikat ligan tradisional mungkin mengecualikan tapak pengikatan untuk molekul gula ringkas kerana hidrofobisiti atau saiz kecil, manakala DeepGlycanSite boleh mengenal pasti tapak ini dengan berkesan.

Ilustrasi: Membandingkan prestasi model dalam meramalkan tapak pengikatan gula yang berbeza. (Sumber: kertas)

Selain itu, DeepGlycanSite juga berprestasi baik dalam meramalkan berbilang tapak pengikat gula pada protein, yang sangat bernilai untuk memahami bagaimana glikokonjugasi multivalen mempengaruhi interaksi gula-protein dan pengawalan proses biologi. Sebagai contoh, glikokonjugasi multivalen direka bentuk sebagai alat kimia dan calon ubat untuk mempengaruhi interaksi antara molekul gula dan lektin.

Berbeza daripada kaedah tradisional yang hanya menggunakan urutan protein atau maklumat struktur, DeepGlycanSite mempertimbangkan sepenuhnya maklumat geometri dan ciri evolusi protein, yang mungkin menjadi faktor utama dalam prestasi cemerlangnya.

Selain itu, memandangkan struktur kimia molekul gula pertanyaan, DeepGlycanSite boleh meramalkan tapak pengikatan khususnya.

Ilustrasi: Soal ramalan tapak pengikatan tertentu gula. (Sumber: Kertas)

Penyelidik meneroka aplikasi DeepGlycanSite pada reseptor bergandingan protein G (GPCR) yang penting dari segi fungsi. Menggunakan struktur protein dan struktur kimia karbohidrat yang diramalkan oleh AlphaFold2, DeepGlycanSite berjaya mengesan tapak pengikatan khusus GDP-Fuc pada P2Y14 manusia.

Walaupun kualiti rantaian sisi yang diramalkan AlphaFold2 boleh dipertingkatkan, DeepGlycanSite kurang bergantung pada ketepatan struktur protein dan mampu menggunakan struktur protein yang diramalkan untuk memberikan cerapan tentang interaksi gula-protein.

Ringkasnya, pengesahan DeepGlycanSite dalam set ujian bebas dan kajian kes in vitro menunjukkan bahawa ia adalah alat yang berkesan untuk ramalan tapak pengikat gula. Penyelidik boleh menggunakan DeepGlycanSite untuk meramalkan poket pengikat gula pada protein sasaran, dengan itu memajukan pemahaman tentang interaksi gula-protein.

Saccharides memainkan peranan penting dalam fungsi biologi DeepGlycanSite bukan sahaja membantu menganalisis fungsi biologi molekul gula dan protein pengikat gula, tetapi juga menyediakan alat yang berkuasa untuk pembangunan ubat gula.

Pautan kertas:https://www.nature.com/articles/s41467-024-49516-2

Atas ialah kandungan terperinci 30 kali lebih tinggi daripada kaedah tradisional, model pembelajaran mendalam Transformer pasukan Akademi Sains China meramalkan tapak interaksi gula-protein. Untuk maklumat lanjut, sila ikut artikel berkaitan lain di laman web China PHP!