세계 최초: 단백질 측쇄 예측 및 서열 설계 문제를 극복하는 Molecular Heart의 새로운 AI 알고리즘

기계의 심장 칼럼

Heart of Machine 편집부

PSCP 심층 아키텍처 AttnPacker - 크게 최적화된 AI 알고리즘입니다.

단백질 구조와 기능의 형성은 곁사슬 원자 간의 상호작용에 크게 좌우됩니다. 따라서 정확한 단백질 곁사슬 예측(PSCP)은 단백질 구조 예측과 단백질 설계 문제를 해결하는 핵심 고리입니다. 그러나 기존의 단백질 구조 예측은 대부분 주쇄 구조에 집중되어 있었고, 측쇄 구조 예측은 항상 완전히 해결되지 않은 어려운 문제였습니다.

최근 Molecular Heart Xu Jinbo 팀은 새로운 PSCP 심층 아키텍처 AttnPacker를 출시했습니다. 이는 속도, 메모리 효율성 및 전반적인 정확도가 크게 향상되었으며 현재 가장 잘 알려진 사이드 체인 구조 예측 알고리즘이자 세계 최초의 동시 예측 알고리즘입니다. 단백질 측쇄 예측 및 서열 설계를 위한 AI 알고리즘.

이 논문은 PNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences)에 게재되었으며 사전 훈련된 모델, 소스 코드 및 추론 스크립트는 Github에서 오픈 소스로 공개되었습니다.

문서 링크:

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2216438120#supplementary-materials

오픈 소스 링크:

https://github.com/MattMcPartlon/AttnPacker

배경

단백질은 여러 아미노산이 접혀져 있으며 그 구조는 주쇄와 측쇄로 나누어져 있습니다. 측쇄의 차이는 단백질 구조와 기능, 특히 생물학적 활성에 큰 영향을 미칩니다. 과학자들은 측쇄 구조에 대한 명확한 이해를 바탕으로 단백질의 3차원 구조를 보다 정확하게 파악하고 단백질 간 상호 작용을 분석하며 합리적인 단백질 설계를 수행할 수 있습니다. 약물 설계 분야에 적용하면 과학자들은 약물과 수용체에 적합한 결합 부위를 빠르고 정확하게 찾을 수 있으며, 효소 최적화 분야에서는 필요에 따라 결합 부위를 최적화하거나 설계할 수도 있습니다. 변환을 통해 다중 측쇄가 허용됩니다. 보다 효율적이고 구체적인 촉매 효과를 달성하기 위해 촉매 반응에 참여합니다.

현재 대부분의 단백질 구조 예측 알고리즘은 주로 주쇄의 구조 분석을 목표로 하고 있지만, 단백질 측쇄 구조 예측은 여전히 완전히 극복되지 않은 어려운 문제입니다. AlphaFold2와 같은 대중적인 단백질 구조 예측 알고리즘이든, DLPacker 및 RosettaPacker와 같은 측쇄 구조 예측에 중점을 둔 알고리즘이든 정확도나 속도는 만족스럽지 않습니다. 이는 또한 단백질 설계에 제한을 가합니다.

RosettaPacker와 같은 전통적인 방법은 주로 에너지 최적화 방법을 사용하는데, 먼저 곁사슬 원자의 분포를 그룹화한 다음 특정 아미노산에 대한 곁사슬 그룹화를 검색하여 가장 작은 에너지와 결합을 찾습니다. 이러한 방법은 주로 연구원이 선택한 로타머 라이브러리, 에너지 기능 및 에너지 최소화 절차와 다르며 정확도는 검색 휴리스틱 및 이산 샘플링 절차를 사용하여 제한됩니다. 업계에는 PSCP를 이미지 대 이미지 변환 문제로 공식화하고 U-net 모델 구조를 채택하는 DLPacker와 같은 딥러닝 기반의 사이드 체인 예측 방법도 있습니다. 그러나 예측 정확도와 속도는 여전히 이상적이지 않습니다.

방법

AttnPacker는 단백질 측쇄 좌표를 예측하기 위한 엔드투엔드 딥러닝 방법입니다. 원자 충돌이 적고 결합 길이와 각도가 더 이상적이며 물리적으로 더 실현 가능한 직접 예측된 측쇄 구조를 사용하여 측쇄 상호 작용을 공동으로 시뮬레이션합니다.

특히 AttnPacker는 PSCP의 기하학적 및 관계형 측면을 활용하는 깊이 맵 변환기 아키텍처를 도입합니다. AlphaFold2에서 영감을 받은 Molecular Heart는 삼각형 주의 및 곱셈 업데이트를 계산하는 그래프 기반 프레임워크를 사용하여 쌍별 특징을 최적화하는 위치 인식 삼각형 업데이트를 제안합니다. 이 접근 방식을 사용하면 AttnPacker는 훨씬 적은 메모리와 더 높은 용량 모델을 갖게 됩니다. 또한 Molecular Heart는 여러 SE(3) 등변 주의 메커니즘을 탐색하고 3D 점에서 학습하기 위한 등변 변환기 아키텍처를 제안합니다.

AttnPacker가 프로세스를 실행합니다. 단백질 백본 좌표와 서열을 입력으로 사용하고, 좌표 정보를 바탕으로 공간 특징 맵과 등변 기저를 도출합니다. 특징 맵은 불변 그래프 변환기 모듈에 의해 처리된 후 예측된 측쇄 좌표, 각 잔기에 대한 신뢰 점수 및 선택적 설계 시퀀스를 출력하는 등변 TFN 변환기로 전달됩니다. 예측된 좌표는 모든 공간 충돌을 제거하고 이상적인 형상을 보장하기 위해 사후 처리됩니다.

효과

예측 성능 측면에서 AttnPacker는 자연적 및 비자연적 백본 구조 모두에 대한 정확성과 효율성의 향상을 보여줍니다. 동시에 물리적 타당성이 보장되고 이상적인 결합 길이 및 각도의 편차가 무시할 수 있으며 최소한의 원자 입체 장애가 생성됩니다.

Molecular Heart는 CASP13 및 CASP14 천연 및 비원래 단백질 백본 데이터 세트에 대해 AttnPacker와 현재 최첨단 방법인 SCWRL4, FASPR, RosettaPacker 및 DLPacker에 대한 비교 테스트를 수행합니다. 결과에 따르면 AttnPacker는 CASP13 및 CASP14 기본 백본에 대한 기존 단백질 측쇄 예측 방법보다 훨씬 뛰어난 성능을 보여주며, 평균 재구성 RMSD는 각 테스트 세트의 차선책 방법보다 18% 이상 낮습니다. AttnPacker는 또한 딥 러닝 방법인 DLPacker보다 성능이 뛰어나 평균 RMSD를 11% 이상 줄이는 동시에 사이드체인 2면체 정확도를 크게 향상시킵니다. 정확성 외에도 AttnPacker는 다른 방법보다 원자 충돌이 훨씬 적습니다.

천연 주쇄 구조가 주어지면 CASP13 및 CASP14 표적 단백질에 대한 각 알고리즘의 측쇄 구조 예측 결과입니다. 별표는 평균 충돌 값이 기본 구조(CASP13의 경우 56.0, 5.9, 0.4, CASP14의 경우 80.4, 7.9, 2.5)보다 낮다는 것을 나타냅니다.

CASP13 및 CASP14 비네이티브 백본에서 AttnPacker는 다른 방법보다 훨씬 우수하며 원자 충돌도 다른 방법보다 훨씬 적습니다.

비천연 주쇄 구조가 주어졌을 때 CASP13 및 CASP14 표적 단백질에 대한 각 알고리즘의 측쇄 구조 예측 결과를 바탕으로 합니다. 별표는 평균 충돌 값이 해당 기본 구조(CASP13의 경우 34.6, 2.2, 0.5, CASP14의 경우 40.0, 2.7, 0.7)보다 낮음을 나타냅니다.

개별 로타머 라이브러리와 계산 비용이 많이 드는 구조 검색 및 샘플링 단계를 혁신적으로 포기하고 메인 체인 3D 형상을 직접 결합하여 모든 사이드 체인 좌표를 병렬로 계산합니다. AttnPacker는 딥러닝 기반 방식인 DLPacker와 기존 컴퓨팅 방식 기반인 RosettaPacker에 비해 컴퓨팅 효율성을 대폭 향상시키고 추론 시간을 100배 이상 단축했습니다.

다양한 PSCP 방법의 시간 비교. 모든 83개 CASP13 표적 단백질에 대한 측쇄 원자의 상대적 시간을 재구성합니다.

AttnPacker는 단백질 디자인에서도 똑같이 뛰어난 성능을 발휘합니다. Molecular Heart는 현재의 최첨단 방법에 필적하는 기본 시퀀스 복구 속도를 달성하는 동시에 매우 정확한 어셈블리를 생산하는 공동 설계를 위해 AttnPacker 변형을 교육했습니다. Rosetta 시뮬레이션 검증에서는 AttnPacker가 설계한 구조가 일반적으로 하위(낮은) Rosetta 에너지를 생성한다는 것을 보여줍니다.

ESMFold scTM 및 plDDT 지표를 사용하여 천연 단백질 서열과 AttnPacker에서 생성된 서열을 비교하여 AttnPacker 생성 품질을 평가한 결과 강한 상관관계가 나타났습니다.

AttnPaker는 놀라운 효과와 효율성 외에도 매우 실용적인 가치도 가지고 있습니다. 사용이 매우 쉽습니다. AttnPaker를 실행하려면 단백질 구조 파일만 필요합니다. 대조적으로, OPUS-Rota4(28)는 DLPacker의 원자 환경에 대한 복셀 표현, trRosetta100의 논리, 2차 구조, OPUS-CM 출력의 제약 파일이 필요합니다. 또한 AttnPacker는 측쇄 좌표를 직접 예측하기 때문에 출력이 완전히 미분 가능하여 최적화 또는 단백질-단백질 상호 작용과 같은 다운스트림 예측 작업을 용이하게 합니다. Xu Jinbo 교수는 "우수한 예측 효과, 고효율 및 사용 용이성 등의 장점은 AttnPacker를 연구 및 산업 분야에서 널리 사용하는 데 도움이 됩니다."라고 말했습니다.

요약

1. AttnPacker는 서열 및 측쇄 좌표를 직접 예측하는 데 사용되는 SE(3) 등변량 모델로, 단백질 측쇄 구조 예측 및 단백질 서열 설계에 사용할 수 있습니다.

2. AttnPacker의 정확도는 다른 방법보다 우수하고 효율성이 크게 향상되었으며 사용이 매우 쉽습니다.

위 내용은 세계 최초: 단백질 측쇄 예측 및 서열 설계 문제를 극복하는 Molecular Heart의 새로운 AI 알고리즘의 상세 내용입니다. 자세한 내용은 PHP 중국어 웹사이트의 기타 관련 기사를 참조하세요!